Im Kapitel Molekulargenetik - Mutationen haben schon mal einen kurzen Überblick über die verschiedenen Mutationsformen gegeben. Demnach kennt man 3 Mutationsformen:

• Genommutation (Genom = Gesamtzahl der Chromosomen einer Zelle)
• Chromosomenmutation
• Genmutation

Die Genmutation wurde dort ausführlich besprochen. Auch auf eine besondere Genommutation, das Down Syndrom wurde dort schon hingewiesen.

Bei den Genommutationen hat sich die Gesamtzahl der Chromosomen verändert.

Die Ursachen sind sehr oft Meiosefehler bei der Eizellen- und Spermaproduktion. Man schätzt, daß 1 von 5 Spermas einen solchen genetischen Defekt trägt. Häufiger treten jedoch Fehler in der weiblichen Meiose auf.

Man unterscheidet 2 Formen bezüglich der Anomalien in der Chromosomenanzahl:

Euploidie und Aneuploidie.

Tritt eine komplette Vervielfachung der Chromosomen auf, also z.B. 23 +23 +23 Chromosomen, spricht man von Euploidie ( im oberen Fall von Triploidie). Die Zellen der meisten Organismen sind diploid, d.h. sie besitzen 2 x den Chromosomensatz. Eine mehr als zweifache Vervielfachung wird als Polyploidie bezeichnet.

Fehlt dagegen ein Chromosom oder ist eines zu viel vorhanden, nennt man dies Aneuploidie. Fehlt ein Chromosomenpaar spricht man von Nullisomie. Fehlt nur eines der beiden homologen Chromosomen wird dies als Monosomie bezeichnet. Treten 3 Exemplare eines Chromosoms auf ist dies Trisomie.

In Abb. 69 sind Chromosomenanomalien pro 10⁶ Befruchtungen beim Menschen aufgeführt. Statt Anomalie spricht man auch von Aberration (= Abweichung). 83% der Befruchtungen führen zu überlebensfähigen Kindern, von denen 0,6 % Chromosomen-Anomalien aufweisen. Insgesamt ist die Zahl der Chromosomenanomalien bei 10⁶ Befruchtungen ca. 8%! 50% aller Fehlgeburten wird durch Chromosomenanomalien verursacht. Monosomien führen meist zum Tod.

Bis 1956 war es fast unmöglich, Chromosomenanomalien zu erkennen. Durch die Forschungen von Tjio und Levan und weitere Erkenntnisse der folgenden Jahre war es möglich die einzelnen Chromosomen durch spezielle Färbetechniken sichtbar zu machen, (Bandenmuster) wodurch man sie anordnen, zählen und Fehler erkennen konnte. Um Chromosomen zu identifizieren werden sie in der frühen Metaphasen fixiert, entweder mit

1. Giemsa (G-Banding; siehe unten links) oder
2. mit einem Fluoreszenzfarbstoff (G,R-Banding)
   (auf FISH klicken )

gefärbt, photographiert und nach Größe angeordnet (= Karyogramm)

Beim G-Banding lagert sich der Farbstoff in CG- reichen (hell) und AT-reichen (dunkel) Bereichen des Chromosoms unterschiedlich an, so daß man die Chromosomen nach dem Bandenmuster unterscheiden kann.

Eine neue Methode des "Karyotyping" ist die Anwendung von speziellen Fluoreszenzfarbstoffen, die wiederum an bestimmte Stellen des Chromosoms binden. Mit Hilfe variierender Farbstoffmengen hat jedes Chromosom spezielle Spektraleigenschaften.

Weiterhin werden Chromosomen heute mit Hilfe von Fluoreszenz In-Situ Hybridization (= FISH) untersucht. Dies ist eine Methode, um bestimmte Bereiche eines Chromosoms zu identifizieren. Kennt man z. B die Sequenz eines bestimmten Gens, weiß aber nicht auf welchem Chromosom es liegt, kann man dies mit FISH identifizieren. Dabei werden ebenfalls Fluoreszenzfarbstoffe verwendet.

Mit diesen Methoden kann man heute Mutationen des Genoms feststellen und genauer untersuchen.

Der normale Mensch hat einen Chromosomensatz /Zelle von 46,XX oder 46,XY, siehe hier. (Ausnahme: Gameten). Das bedeutet in jedem Zellkern sind 2 x 22 Autosomen und 2 Gonosomen.

Nachfolgend sollen einige häufige Genommutationen angesprochen werden.

Trisomie 21 (Down-Syndrom) 47,XY +21 oder 47,XX +21

Beim Down-Syndrom findet man im Karyogramm der Zellen 3 x das 21. Chromosom. Man unterscheidet drei Formen des Down-Syndroms :

1. die freie Trisomie 21 (95 %),
   in allen Zellen ist das 21. Chromosom 3x vorhanden.
2. die Translokationstrisomie ( 4 %),
   Teile oder das ganze 21. Chromosom hängen am 14. oder 15. Chromosom
3. und das Trisomie-21-Mosaik (1 %).
   nur einzelne Zellen enthalten drei 21. Chromosomen.

Die Ursache liegt hauptsächlich daran, daß die Meiose in den Ovarien der Frauen schon vor der Geburt beginnt und erst viel später vor jeder Ovulation zu Ende geführt wird. Auf diese Weise können Oozyten (Eizellen) 30 oder 40 Jahre in den Ovarien "lagern" und müssen so lange versorgt werden.
Durch Altersprozesse, Lebensweisen bzw. Umweltbedingungen kann die Meiose gestört werden. Das Risiko ist bei einer 45-jährigen Frau 1: 46. 95% der Trisomien sind mütterlichen Ursprungs.
Bei circa 7% aller Menschen mit Down-Syndrom wird eine Translokations-Trisomie 21 gefunden. In 70% der Fälle ist diese neu entstanden, in 30% von einem Elternteil mit einer balancierten Translokation ererbt. (siehe hier)

Daneben treten weitere Trisomien beim Menschen auf:

Trisomie 18 (Edward's Syndrom ) 47,XY +18 oder 47,XX +18

Bei dieser Erbkrankheit, die ca. 1 : 8000 auftritt, ist das 18. Chromosom verdreifacht, was Dr. John Edward 1960 zuerst beschrieb. Die körperlichen Defekte sind deutlich schwerer als beim Down-Syndrom. Die meisten Kinder sterben innerhalb des 1. Lebensjahres.

Trisomie 13 (Patau's Syndrom ) 47,XY +13 oder 47,XX +13

Hier ist das 13. Chromosom verdreifacht (1 : 5000), was Dr. Klaus Patau 1960 zuerst beschrieb. Die körperlichen Defekte sind ebenfalls schwerer als beim Down-Syndrom. Die meisten Kinder sterben innerhalb des 1. Lebensjahres.

Triploidie 69,XY 69,XX

Obwohl Triploidie z. B. Fischen verbreitet ist, ist dieser Karyotyp beim Menschen kaum lebensfähig (< 2% aller Befruchtungen; 0,1% werden lebend geboren). Die meisten Kinder sterben innerhalb des 1. Lebensjahres. Ursache ist z. B. doppelte Befruchtung einer Eizelle.

Ursachen der Trisomien und Monosomien:

Trisomien und Monosomien führen in den meisten Fällen deshalb nicht zu überlebensfähigen Individuen, da die bei der Trisomie die Balance der Genprodukte gestört ist und bei der Monosomie die Auswirkung letaler Gene nicht kompensiert werden kann.

Nondisjunktion (= Nichttrennung) von Chromosomen in der Meiose sorgt für Tri- oder Monosomien. Dabei kann die Nichttrennung sowohl in der 1. Reifeteilung der Meiose als auch in der 2. Reifeteilung auftreten. Im ersten Fall entstehen auf jeden Fall 2 Gameten mit doppeltem Chromosom und 2, denen eines fehlt.

Tritt die Nondisjunktion in der 2. Reifeteilung der Meiose auf, ist die Hälfte der Gameten normal, 25% enthält ein Chomosom doppelt und 25% eines zu wenig. Kommt ein Gamet mit doppeltem Chromosom zur Befruchtung ergibt sich Trisomie, bei einer Befruchtung mit einem Gameten, bei dem ein Chromosom fehlt entsteht Monosomie.

Um den Karyotyp zu analysieren, führt man vor der Geburt entweder eine Fruchtwasseruntersuchung (Amniozentese) oder eine Plazentapunktion (Chorionzotten-Biopsie) durch. Weiterhin können noch bestimmte Proteine des Fötus, die in den mütterlichen Kreislauf gelangen wie AFP untersucht werden.

Analyse des Karyotyps aus dem Fruchtwasser (Amniozentese)

In das Labor werden etwa 20 ml Fruchtwasser eingesandt.

Analysetechnik:

Das Fruchtwasser beinhaltet in der Regel nur relativ wenige Zellen, die sowohl fetalen als auch mütterlichen Ursprungs sind. Zur Anreicherung und Selektion der fetalen Zellen wird das Fruchtwasser im Labor in Kultur genommen. Nach ungefähr 12 bis 14 Tagen sind genügend ausschließlich fetale Zellen angereichert worden. Die Chromosomen dieser Zellen werden präpariert, gebändert und zur Erstellung des fetalen Karyotyps mit FISH herangezogen.

Aussagekraft der Analyse:

Mittels dieser Analyse können die häufigsten Erbkrankheiten (wie z.B: Down-Syndrom, Patau-Syndrom, Edwards-Syndrom, Klinefelter Syndrom, Turner Syndrom etc.) ausgeschlossen werden. Zusätzlich kann anhand dieser Analyse jegliche Abweichung eines normalen menschlichen Karyotyps nachgewiesen werden.