4.3 Pankreas als endokrine Drüse; Blutzuckerregulation

4.3.1 Anatomie und Funktion

 

Die Bauchspeicheldrüse (Pankreas) hat als Drüse doppelte Funktion:

  • Produktion wichtiger Verdauungssekrete
  • Produktion von Hormonen zur Blutzuckerregulation (endokrin)

Sie produziert im Innern Verdauungssäfte für die Verarbeitung von Proteinen, Fetten und Kohlenhydraten, die durch einen Ausfuhrgang in den Zwölffingerdarm entleert werden. Dieser Teil der Bauchspeicheldrüse macht 90% der Zellmasse aus.

Ca. 5% der Zellmasse (Langerhanssche Inseln, siehe unten) wirken endokrin.

Mit dem Begriff Blutzuckerregulation ist die Regulation des Blutglucosespiegels gemeint, der beim gesunden Erwachsenen ca. 1g/l beträgt.

Glucose ist der wichtigste Nährstoff, alle Zellen gewinnen aus ihm über die Atmungskette Energie in Form von ATP, selbst die Abfallenergie aus seinem Abbau wird noch für die Körpertemperatur genutzt. Neuronen ernähren sich sogar ausschließlich von Glucose. Deshalb ist die Konstanthaltung der Glucosekonzentration im zentralen Versorgungsleitsystem Blutkreislauf eine existentielle Angelegenheit.

Diese Aufgabe wird durch 2 Hormone übernommen, die durch Zellen der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) gebildet werden: die Langerhansschen Inseln. Diese sind überall über die Bauchspeicheldrüsenoberfläche verstreut. Man unterscheidet 4 Zelltypen die endokrine Produkte haben:

Die Produkte der Alpha- bis Gamma-Zellen werden in nahegelegene Blutkapillare ausgeschüttet.

Alle Hormone der Langerhansschen Inseln sind Peptide. Die Struktur findet man im Biologiekurs Klasse 11.

Insulin wurde 1921 von Banting in Bauchspeicheldrüsen von Hunden entdeckt (Nobelpreis 1923). Die Aminosäuresequenz des Insulins von Mensch und Säugetieren unterscheidet sich an verschiedenen Positionen. 

Bis heute wird Insulin in der Medizin aus Pankreas von Rindern und Schweinen verwendet. Da jedoch durch die leicht unterschiedliche Sequenz einige Patienten Allergien bekamen, suchte man nach anderen Methoden. Seit 1980 wird Human-Insulin gentechnisch produziert. Man hat das Insulin-Gen kopiert und Bakterien in deren Erbinformation (DNA) integriert. Dadurch kann heute hochreines, menschliches Insulin herstellen, ein sehr positiver Aspekt der Gentechnik.

Insulin spielt im Intermediärstoffwechsel eine Schlüsselrolle. Es hat tiefgreifende Wirkung auf den Kohlenhydrat-, Fett-, Protein- und Mineralstoffwechsel. Folglich wirken sich Störungen meist im gesamten Körper aus.

Skelettmuskel-, Herzmuskel- und Fettzellen besitzen Insulin-Rezeptoren und nehmen über spezielle Glut4-Glucosetransportproteine Glucose auf. Die Zellen anderer Organe wie Darm (SGlut1), Gehirn (Glut1 und Glut3), Leber oder Niere (Glut2) besitzen andere Glucosetransporter.

Insulin senkt also den Blutzuckerspiegel, Glucagon ist der Antagonist zu Insulin und hebt den Blutzuckerspiegel an. Dies scheint auf den ersten Blick seltsam, betrachten wir uns jedoch einmal die Blutglucosekonzentration im Verlauf eines Tages.

Üblicherweise wird Insulin nach einer Mahlzeit ausgeschüttet, wenn der Blutglucosespiegel nach der Resorption ansteigt. Normalerweise beträgt er zwischen 0,7 und 1,1 g/l. Konzentrationen unterhalb dieses Wertes werden Hypoglykämie, Konzentrationen oberhalb von 1,8 g/l Hyperglykämie genannt.

Durch Essen steigt die Blut-Glucose-Konzentration kurzfristig auf mehr als 1,1 g/l an, bleibt jedoch normalerweise immer unter 1,8 g/l. Ergeben 2 Messungen nach Trinken von Glucose-Wasser Werte über 2 g/l diagnostiziert der Arzt Diabetes (Zuckerkrankheit).

Fällt die Blutglucosekonzentration z. B. durch übermäßige Insulinwirkung unter 0,35 g/l, löst dies im Gehirn Stoffwechselstörungen aus, die zum hypoglykämischen Schock (Koma) führen.

 

 

Abb. 29

Lage der Bauchspeicheldrüse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abb. 30

Langerhansche Inseln

 

 

 

 

 

Abb. 31

Pankreas als Hormondrüse

 

Abb. 32

Frederick G. Banting
1891 - 1941

Nobelpreis 1923

 

 

 

 

 

 

 

 

Abb. 33

Blutzuckerspiegel

 

 

 

 

Skelettmuskel-, Herzmuskel- und Fettzellen besitzen Insulin-Rezeptoren, an welche das ausgeschüttete Insulin bindet. Dies löst in der Zelle eine Kaskade von Vorgängen aus, die zur Produktion eines Glucose-Transporters (Glut4) führen, die Glucose durch die Zellmembran schleusen. Dadurch sinkt der Blutglucosespiegel. Ohne Insulin wird Glucose mit dem SGlut1-Transporter entlang des Gradienten aufgenommen.

In der Abb. 34 sind Fettzellen stellvertretend für Muskel- und Herzzellen abgebildet, die Glucose aus dem Blut aufnehmen. Insulin stimuliert die Fettzellen, Fett zu bilden (Lipogenese), die Muskelzellen werden angeregt, Aminosäuren aufzunehmen und Protein zu bilden und die Leber bildet aus Glucose Glykogen (Glycogenese).

Sinkt der Glucosespiegel zwischen den Mahlzeiten oder durch körperliche Aktivität zu stark, schütten die a-Zellen der Langerhansschen Inseln Glucagon aus. Die meisten Zellen besitzen ebenfalls Glucagon-Rezeptoren, jedoch die Leber reagiert neben den Muskelzellen am meisten auf Glucagon.

Daraufhin setzen die Leber (und die Muskelzellen) die als Glycogen gespeicherte Glucose frei (fördern die Glykogenolyse). Dies erhöht den Blutglucosespiegel wieder. Eine weitere Wirkung von Glucagon in der Leber ist die Gluconeogenese aus z. B. Protein und der Fettabbau (Lipolyse).

Die wechselseitige Insulin-und Glucagonsynthese führt schnell zu einer Normalisierung des Blutglucosespiegels.

Primärwirkung des Insulins; Insulinrezeptor

Die Primärwirkung von Insulin geschieht über einen Insulinrezeptor an der Zellmembran bestimmter Zellen, dessen Wirkung komplexe, intrazelluläre Reaktionsketten auslöst.

Der Insulinrezeptor der Zellen ist ein leicht modifizierter Tyrosin- Kinase- Rezeptor.

In Abb. 35 sind zwei wichtige intrazelluläre Reaktions-Kaskaden des Insulin-Rezeptors dargestellt.

Die Bindung von Insulin an den Rezeptor bewirkt die Phosphorylierung verschiedener intrazellulärer Proteine, zu Beginn ein Insulin Rezeptor Substrat-1, (IRS-1).

Über dieses Protein werden nun mehrere intrazelluläre Prozesse gesteuert:

  • Glucose-Aufnahme durch den Glucosetransporter Glut4 (1)
    IRS-1 aktiviert das Enzym Phosphatidylinositol-3-Kinase zur Bildung von PIP3; PIP3 aktiviert die Proteininase B (PKB); PKB sorgt für die Membranverschmelzung von intrazellulären Glut4-Vesikeln und damit für Glucoseaufnahme; anschließend wandern die Vesikel wieder durch Endocytose ins Cytoplasma
  • Anregung der Glycogensynthese (2)
    PKB phosphoryliert (= inaktiviert) die Glycogensythase-Kinase 3 (GSK3). Damit bleibt die Glycogensynthase aktiv.
  • Genaktivierung über die MAP-Kinase ( MAP-Kinase-Kaskade ,oben nicht dargestellt)
    Am Ende einer Reaktionskette phosphoryliert MAP-Kinase einen Transkriptions-Faktor (hier AP1), der im Zellkern verschiedene Gene aktiviert, die mit der Zellteilung zusammenhängen.

Die Primärwirkung von Glucagon läuft wie bei vielen wasserlöslichen Hormonen ab: (cAMP als 2. Bote) (siehe oben).

Regelkreis der Blutzuckerregulation

Die Konstanthaltung der Blutglucose-Konzentration geschieht bezüglich der Bauchspeicheldrüse ohne negative Rückkopplung über eine hormonelle Steuerung durch die Hypophyse.

Jedoch sind neben Insulin und Glucagon weitere Hormone wie Adrenalin und Cortisol an der Änderung des Blutglucosespiegels beteiligt. Diese bilden einen weiteren Regelkreis mit negativer Rückkopplung zur Hypophyse.

Neben den links abgebildeten Regelgliedern wirken noch andere Faktoren wie das Hypophysenhormon STH auf den Blutglucosespiegel ein.

Als Regler fungieren im einen Regelkreis die Langerhansschen Inseln der Bauchspeicheldrüsen, im anderen wirken die Hypophyse und der Hypothalamus als Regler.

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus (honigsüßer Durchfluß) ist eine hormonabhängige Krankheit, gekennzeichnet durch erhöhten Blutglukosespiegel (Hyperglykämie) mit vielen Anzeichen und Symptomen. Besonders wichtig sind:

  • mangelhafte Glucose-Rückresorption, so daß Glucose im Urin erscheint
  • erhöhtes Urinvolumen wegen des osmotischen Effektes der Glucose
  • starker Durst
  • Gewichtsverlust
  • Sehstörungen
  • Hautinfektionen
  • Lethargie
  • Juckreiz am ganzen Körper

In Deutschland gab es 1996 über 4 Millionen Diabetiker. Alle 15 Jahre verdoppelt sich deren Anzahl. Von einem klinisch manifesten Diabetes mellitus spricht man beim Vorliegen von Nüchtern-Blutzuckerwerten über 6,7 mmol/l (>1,2 g/l).

Die Krankheit kann Langzeitschäden an Nieren, Gefäßen, Augen, Herz und Nerven verursachen. Ohne Behandlung führt sie zum Tod.

Organschädigung, Gefäßschädigung

Durch hohen Blutzuckerspiegel werden die Blutgefäßwände dauerhaft geschädigt. An aufgerissenen Stellen lagern sich Fette und Cholesterin ab. Durch diese Ablagerungen werden die Gefäße unflexibel und enger. Das typische Bild der Arteriosklerose zeigt sich. Bluthochdruck, und die Gefahr von Infarkt sind die Folge. Auch kleine Blutgefäße tragen Folgeschäden:

Im Auge kann dies zu Sehverschlechterung und Blindheit (Retinopathie, Glaukoma und Katarakt) führen, bei der Niere zum vollständigen Ausfall und damit zur Notwendigkeit von Dialyse.

Nervenschädigung

Die Schädigung von Nerven beginnt meist an Füßen und Beinen. Ameisenlaufen, Kribbeln und Schmerzen sind die ersten Anzeichen von Polineuropathien. Im fortgeschrittenen Stadium spürt der Patient nichts mehr an Füßen und Beinen. Dies bedeutet, daß kleinere Verletzungen und Risse in der Haut nicht mehr bemerkt werden. Infiziert sich die Wunde, und bilden sich Geschwüre, so führt dies zum sogenannten diabetischen Fuß. Ständige Kontrolle, genaue Fußpflege und gutes Schuhwerk sind für Diabetiker daher unerläßlich.

Diabetes mellitus unterscheidet sich von der ähnlich lautende Krankheit Diabetes insipidus. Beide führen zu einem großen Urinvolumen (Diabetes), jedoch bei der D. mellitus ist der Urin süß, bei D. insipidus (verursacht durch ein Mangel an ADH) ist er es nicht. In den Zeiten vor den Labortests hat der Arzt tatsächlich eine Geschmacksprobe gemacht, um die beiden Krankheiten unterscheiden zu können.

Man kennt 2 Formen von Diabetes mellitus:

  1. Insulin-abhängige Diabetes Mellitus [auch "Typ 1" Diabetes genannt] und
  2. Nicht Insulin-abhängige Diabetes Mellitus ["Typ 2"]

Typ 2 ist häufiger als Typ 1.

1. Insulin-abhängige Diabetes Mellitus (Typ 1; Jugenddiabetes)

  • ist charakterisiert durch wenig oder kein zirkulierendes Insulin
  • Ketoazidose (durch Energiemangel in den Zellen werden Fette zu Acetyl-CoA abgebaut und daraus sog. Ketonkörper wie b-Hydroxy-Buttersäure gebildet, die das Blut ansäuern. Dies kann zum diabetischen Koma führen); Aceton im Atem
  • tritt meistens in der Kindheit auf
  • resultiert aus der Zerstörung der b-Zellen der Langerhansschen Inseln durch einen Autoimmun-Angriff. Dabei werden Antikörper gegen die b-Zellen gebildet und diese zerstört.
  • Die Ursache ist noch unbekannt, vielleicht wurde der Defekt durch eine Virusinfektion hervorgerufen (endogener Provirus, siehe Genetik).

In Abb. 37 ist der Bereich einer Langerhansschen Insel bei einem Diabetes Typ 1 entwicklenden Patienten abgebildet, in den gerade Lymphocyten (weiße Blutkörperchen, dunkel) eindringen. Die Abbildung zeigt einen gefärbten Schnitt.

In Japan findet man nur 1% der Bevölkerung mit dieser Krankheit, in Teilen der USA bis 40%.

Die Therapie erfolgt durch sorfältig regulierte Injektionen von Insulin (Insulin wird beim Essen verdaut, da es ein globuläres Peptid ist) und strenge Diät.

Jahrelang hat man dazu Insulin von Rindern und Schweinen benutzt (Schweine-Insulin unterscheidet sich nur durch 1 Aminosäure vom Human-Insulin), heute wird es gentechnologisch von E.Coli oder Hefe hergestellt.

Nicht Insulin-abhängige Diabetes Mellitus (Typ 2; Altersdiabetes)

Viele Menschen mittleren Alters haben Diabetes mellitus ohne Abfallen der Insulinproduktion (zunächst). Dafür gibt es viele Ursachen:

  • eine vererbte Mutation im Insulin-Rezeptor
  • falsche Aktivierung der Rezeptoren oder Öffnen der Glucose Kanäle in der Membran der Zielzellen
  • Überernährung

Diese Variante der Krankheit tritt oft bei Erwachsenen bzw. übergewichtigen Erwachsenen auf.

Die Anzahl der Langerhansschen Inseln bei Typ 2 ist normel oder leicht reduziert (siehe links), gekennzeichnet durch Ablagerungen von Amylin Peptid und Fibrose (Verknorpelung).

Therapie

  1. Übergewicht abbauen
  2. Blutzucker regelmäßig kontrollieren und bei Insulinpflicht entsprechend zielgenau spritzen
  3. Süßigkeiten, Backwaren und zuckerhaltige Getränke meiden
  4. Fruchtzucker und Zuckeraustauschstoffe in diabetikergeeigneten Lebensmitteln werden zwar langsamer resorbiert, sollten aber nicht Freifahrtschein für ungezügelten Genuß dieser Süßigkeiten sein.
  5. Tägliche Bewegung fördert nicht nur den Abbau von Übergewicht, sondern regt auch den Stoffwechsel und damit die Blutzuckersenkung an.
 
Abb. 34

Blutzuckerspiegelregelung

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abb. 35

Primärwirkung des Insulins

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abb. 36

Regelkreis der Blutzuckerregulation

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abb. 37

Blutzucker bei Diabetes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abb. 37

Phagozytose der Langerhansschen Zellen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abb. 38

Amylin-Bildung in den Langerhansschen Zellen

 

 

 

 

 

 

Weiterführende Quellen:

Alles über Diabetes

http://www.pharmacy.com.ph/Dalert/diabetes/diabetes_education.htm

Glucagon-Rezeptor

http://web.indstate.edu/thcme/mwking/signal-transduction.html
http://www.cryst.bbk.ac.uk/PPS2/projects/shulte/phosphorylation/glyco_text.html

Insulin-Rezeptor + Primärwirkung von Insulin

http://www.bio.cam.ac.uk/~sa232/tex/MVSTIA_1-4_Shy/node35.html
http://www.kumc.edu/instruction/medicine/pathology/ed/keywords/kw_insulin1.html
http://www-biol.paisley.ac.uk/courses/stfunmac/glossary/receptor.html
http://arethusa.unh.edu/bchm752/ppthtml/mar28/march28/sld020.htm

Pankreas und Diabetes

http://www.endocrineweb.com/diabetes/

Ernährungstips für Diabetes Typ2

http://www.martens.de/fpi_202g.htm

Insulin-Regelkreis

http://www.uni-giessen.de/~gf1002/institut/software/autascii.htm