Genommutation: Beispiele, Arten & Folgen

2. 4 Humangenetik

2.4.3 Genommutation

Im Kapitel Molekulargenetik – Mutationen haben
schon mal einen kurzen Überblick über die verschiedenen Mutationsformen
gegeben. Demnach kennt man 3 Mutationsformen:

  • Genommutation (Genom = Gesamtzahl der Chromosomen einer Zelle)
  • Chromosomenmutation
  • Genmutation

Die Genmutation wurde dort ausführlich besprochen. Auch auf
eine besondere Genommutation, das Down Syndrom wurde dort
schon hingewiesen.

Bei den Genommutationen hat
sich die Gesamtzahl der Chromosomen verändert.

Die Ursachen sind sehr oft Meiosefehler bei der Eizellen- und
Spermaproduktion. Man schätzt, daß 1 von 5 Spermas einen solchen
genetischen Defekt trägt. Häufiger treten jedoch Fehler in der
weiblichen Meiose auf.

Man unterscheidet 2 Formen bezüglich der Anomalien in der Chromosomenanzahl:

Euploidie und Aneuploidie.

Euploidie
Aneuploidie
Monoploidie
einfacher Chromosomensatz; selten
z. B. bei männlichen Wespen
Nullisomie
homologes Chromosomenpaar fehlt
Diploidie
normaler zweifacher Chromosomensatz
Monosomie
ein Chromosom fehlt
Polyploidie
3 x, 4 x, 5 x usw. vervielfachter
Chromosomensatz
Trisomie
ein homologes Chromosom ist zu
viel

Tritt eine komplette Vervielfachung der
Chromosomen auf, also z.B. 23 +23 +23 Chromosomen, spricht man von Euploidie
( im oberen Fall von Triploidie).
Die Zellen der meisten Organismen sind diploid,
d.h. sie besitzen 2 x den Chromosomensatz. Eine mehr als zweifache Vervielfachung
wird als Polyploidie bezeichnet.

Fehlt dagegen ein Chromosom oder ist eines zu viel vorhanden, nennt man
dies Aneuploidie.
Fehlt ein Chromosomenpaar spricht man von Nullisomie.
Fehlt nur eines der beiden homologen Chromosomen wird dies als Monosomie
bezeichnet. Treten 3 Exemplare eines Chromosoms auf ist dies Trisomie.

chroman - Genommutation: Beispiele, Arten & FolgenLinks sind Chromosomenanomalien pro 106 Befruchtungen
beim Menschen aufgeführt.

Statt Anomalie spricht man auch von Aberration (=
Abweichung).

83% der Befruchtungen führen zu überlebensfähigen
Kindern, von denen 0,6 % Chromosomen-Anomalien aufweisen.

Insgesamt ist die Zahl der Chromosomenanomalien bei 106
Befruchtungen ca. 8%!

50% aller Fehlgeburten wird durch Chromosomenanomalien verursacht.

Monosomien führen meist zum Tod.

Bis 1956 war es fast unmöglich, Chromosomenanomalien zu erkennen.
Durch die Forschungen von Tjio und Levan und weitere Erkenntnisse
der folgenden Jahre war es möglich die einzelnen Chromosomen durch
spezielle Färbetechniken sichtbar zu machen, (Bandenmuster) wodurch
man sie anordnen, zählen und Fehler erkennen konnte. Um Chromosomen
zu identifizieren werden sie in der frühen Metaphasen fixiert, entweder
mit

  1. Giemsa (G-Banding; siehe unten links) oder
  2. mit einem Fluoreszenzfarbstoff
    (G,R-Banding) (FISH, rechts klicken fishb - Genommutation: Beispiele, Arten & Folgen)

gefärbt, photographiert und nach Größe angeordnet (=
Karyogramm)

chro1a - Genommutation: Beispiele, Arten & Folgenchrom1b - Genommutation: Beispiele, Arten & Folgen
spektc - Genommutation: Beispiele, Arten & Folgen
ALKMETA - Genommutation: Beispiele, Arten & Folgen

Beim G-Banding lagert sich der
Farbstoff in CG- reichen (hell) und AT-reichen (dunkel) Bereichen des
Chromosoms unterschiedlich an, so daß man die Chromosomen nach dem
Bandenmuster unterscheiden kann.

Eine neue Methode des “Karyotyping” ist die Anwendung von speziellen
Fluoreszenzfarbstoffen, die wiederum an bestimmte Stellen des Chromosoms
binden. Mit Hilfe variierender Farbstoffmengen hat jedes Chromosom spezielle
Spektraleigenschaften.

Weiterhin werden Chromosomen heute mit Hilfe von Fluoreszenz In-Situ
Hybridization (= FISH) untersucht. Dies ist eine Methode,
um bestimmte Bereiche eines Chromosoms zu identifizieren. Kennt man z.
B die Sequenz eines bestimmten Gens, weiß aber nicht auf welchem
Chromosom es liegt, kann man dies mit FISH identifizieren. Dabei werden
ebenfalls Fluoreszenzfarbstoffe verwendet.

Mit diesen Methoden kann man heute Mutationen des Genoms feststellen
und genauer untersuchen.

Der normale Mensch hat einen Chromosomensatz /Zelle von 46,XX oder 46,XY,
siehe hier. (Ausnahme: Gameten). Das bedeutet
in jedem Zellkern sind 2 x 22 Autosomen und 2 Gonosomen.

Nachfolgend sollen einige häufige Genommutationen angesprochen werden.

Trisomie 21 (Down-Syndrom)
47,XY +21 oder 47,XX +21
down4 - Genommutation: Beispiele, Arten & FolgenPhänotyp: rundes
Gesicht, flaches Profil, meist abgeflachter Hinterkopf, Augen
meist leicht schräg aufwärts gerichtet, Mundhöhle mit schmalem
hohen Gaumen, oft Zunge bei ungenügendem Mundschluß herausschauend,
breite Hände, kurze Finger, oft “Vierfingerfurche” auf der Handfläche,
Füße oft gedrungen

mit einem großen Zwischenraum zwischen
der ersten und zweiten Zehe, geringere Körpergröße, Hypothyreose,
Epilepsie, Darmfehlbildungen, Leukämiegefahr, Alzheimer mit
ca. 35, verkürzte Lebensspanne, geistiger Level von drei
bis 7 Jährigen (IQ 25 -50).

47xy - Genommutation: Beispiele, Arten & Folgen

Beim Down-Syndrom findet man im
Karyogramm der Zellen 3 x das 21. Chromosom. Man unterscheidet drei
Formen des Down-Syndroms :

  1. die freie Trisomie 21 (95 %),

    in allen Zellen ist das 21. Chromosom 3x vorhanden
    .
  2. die Translokationstrisomie
    ( 4 %),
    Teile oder das ganze 21. Chromosom hängen am 14. oder 15.
    Chromosom
  3. und das Trisomie-21-Mosaik
    (1 %).
    nur einzelne Zellen enthalten drei
    21. Chromosomen.

Die Erbkrankheit ist die häufigste Ursache geistiger Fehlentwicklungen.

Die Krankheitsmerkmale wurde 1866 vom englischen Arzt John Langdon
Down (1828-1896) als erstem beschrieben. Ihm war jedoch die Ursache
des Zustandes unbekannt.

Erst 1959 zeigten Lejeune und seine Mitarbeiter in Paris, daß Menschen
mit Down-Syndrom ein zusätzliches Chromosom besitzen.

Die Häufigkeit der Krankheit ist ca. 1: 700 und steigt mit
dem Alter der Mutter.(siehe unten)

Die Ursache liegt hauptsächlich daran, daß die Meiose
in den Ovarien der Frauen schon vor der Geburt beginnt und erst
viel später vor jeder Ovulation zu Ende geführt wird.
Auf diese Weise können Oozyten (Eizellen) 30 oder 40 Jahre
in den Ovarien “lagern” und müssen so lange versorgt
werden.
Durch Altersprozesse, Lebensweisen bzw. Umweltbedingungen kann die
Meiose gestört werden. Das Risiko ist bei einer 45-jährigen
Frau 1: 46.
95% der Trisomien sind mütterlichen Ursprungs.
Bei circa 7% aller Menschen mit Down-Syndrom wird eine Translokations-Trisomie
21 gefunden. In 70% der Fälle ist diese neu entstanden, in 30% von
einem Elternteil mit einer balancierten Translokation ererbt. (siehe
hier)
downm - Genommutation: Beispiele, Arten & Folgen

Daneben treten weitere Trisomien beim Menschen auf:

Trisomie 18 (Edward’s
Syndrom
) 47,XY +18 oder 47,XX +18
Bei dieser Erbkrankheit, die ca. 1 : 8000 auftritt,
ist das 18. Chromosom verdreifacht, was Dr. John Edward 1960 zuerst
beschrieb. Die körperlichen Defekte sind deutlich schwerer als
beim Down-Syndrom. Die meisten Kinder sterben innerhalb des 1. Lebensjahres.
Trisomie 13 (Patau’s
Syndrom
) 47,XY +13 oder 47,XX +13
Hier ist das 13. Chromosom verdreifacht (1 : 5000),
was Dr. Klaus Patau 1960 zuerst beschrieb. Die körperlichen Defekte
sind ebenfalls schwerer als beim Down-Syndrom. Die meisten Kinder
sterben innerhalb des 1. Lebensjahres.
Triploidie 69,XY
69,XX
triploim - Genommutation: Beispiele, Arten & Folgen

PERI164 - Genommutation: Beispiele, Arten & Folgen

Peridaktylie (= Verwachsung von Fingern) eines Embryos bei Triploidie

Obwohl Triploidie z. B. Fischen verbreitet ist, ist dieser Karyotyp
beim Menschen kaum lebensfähig (< 2% aller Befruchtungen;
0,1% werden lebend geboren).Die meisten Kinder sterben innerhalb des 1. Lebensjahres.Ursache ist z. B. doppelte Befruchtung einer Eizelle

Ursachen der Trisomien und Monosomien:
Trisomien und Monosomien führen in den meisten Fällen deshalb
nicht zu überlebensfähigen Individuen, da die bei der Trisomie
die Balance der Genprodukte gestört ist und bei der Monosomie die
Auswirkung letaler Gene nicht kompensiert werden kann.

ndj - Genommutation: Beispiele, Arten & FolgenNondisjunktion (= Nichttrennung)
von Chromosomen in der Meiose sorgt für Tri- oder Monosomien.
Dabei kann die Nichttrennung sowohl in der 1. Reifeteilung der Meiose
als auch in der 2. Reifeteilung auftreten.Im ersten Fall entstehen auf jeden Fall 2 Gameten mit doppeltem
Chromosom und 2, denen eines fehlt.Tritt die Nondisjunktion in der 2. Reifeteilung der Meiose auf,
ist die Hälfte der Gameten normal, 25% enthält ein Chomosom
doppelt und 25% eines zu wenig.Kommt ein Gamet mit doppeltem Chromosom zur Befruchtung ergibt
sich Trisomie, bei einer Befruchtung mit einem Gameten, bei
dem ein Chromosom fehlt entsteht Monosomie.

Um den Karyotyp zu analysieren, führt man vor der Geburt entweder
eine Fruchtwasseruntersuchung (Amniozentese)
oder eine Plazentapunktion (Chorionzotten-Biopsie)
durch. Weiterhin können noch bestimmte Proteine des Fötus, die
in den mütterlichen Kreislauf gelangen wie AFP untersucht
werden.

Analyse des Karyotyps aus dem Fruchtwasser (Amniozentese)

In das Labor eingesendetes Material:
Etwa von 20 ml Fruchtwasser
Analysetechnik:
Das Fruchtwasser beinhaltet in der Regel nur relativ wenige
Zellen, die sowohl fetalen als auch mütterlichen Ursprungs sind.
Zur Anreicherung und Selektion der fetalen Zellen wird das Fruchtwasser
im Labor in Kultur genommen. Nach ungefähr 12 bis 14 Tagen sind
genügend ausschließlich fetale Zellen angereichert worden. Die Chromosomen
dieser Zellen werden präpariert, gebändert und zur Erstellung des
fetalen Karyotyps mit FISH herangezogen.

amnioz - Genommutation: Beispiele, Arten & Folgen
Aussagekraft der Analyse:
Mittels dieser Analyse können die häufigsten Erbkrankheiten (wie z.B:
Down-Syndrom, Patau-Syndrom, Edwards-Syndrom, Klinefelter Syndrom,
Turner Syndrom etc.) ausgeschlossen werden. Zusätzlich kann anhand
dieser Analyse jegliche Abweichung eines normalen menschlichen Karyotyps
nachgewiesen werden.
2. 4 Humangenetik

2.4.3 Genommutation
II

Neben Anomalien der Autosomen kennt man auch solche bei den Gonosomen.
Man spricht auch von Geschlechtsanomalien.
Sie sind recht häufig, da sie meist keine Letalfaktoren bewirken.
Diese Anomalien sind geschlechtsspezifisch.
Weibliche Abnormalitäten beruhen auf Variationen der Anzahl der X-Chromosomen.
Bei den Männern können sowohl das X als auch das Y-Chromosom
oder beide in irregulärer Anzahl vorliegen.

Weibliche Anomalien dieser Art sind:

  • Turner Syndrom: 45,
    X0
    (Häufigkeit: 1: 3000 -5000) das 2. X-Chromosom
    fehlt
  • Poly-X-Syndrom: zusätzliche
    X-Chromosomen z.B 47, XXX Triple
    X (1: 1000)
ts8 - Genommutation: Beispiele, Arten & Folgen
Männliche Anomalien sind:

  • Klinefelter Syndrom:
    47, XXY oder selten 48,
    XXXY
    , 49, XXXXY
    und das Mosaik XY/XXY (1: 500-1000)
  • XYY Syndrom, 47, XYY (1:
    500-2000)
ks7 - Genommutation: Beispiele, Arten & Folgen

 

Turner Syndrom
(gehen Sie auf das Bild rechts, um das Karyogramm
zu sehen)

karyo - Genommutation: Beispiele, Arten & Folgen
turners - Genommutation: Beispiele, Arten & FolgenGenotyp: Das Turner Syndrom
tritt auf, wenn Frauen nur ein X-Chromosom geerbt haben. Ihr Genotyp
ist damit X0
.
Phänotyp: Diese Individuen
besitzen eine kleine Statur (ca. 140 cm) und haben oft extra Falten
im Halsbereich, schmale Kiefer und hohe gebogene Gaumen. Man findet
im allgemeinen keine sekundären Geschlechtsmerkmale. Sie besitzen
außerordentlich kleine, weit auseinanderliegende Brüste
und nicht ovulationsfähige Ovarien, also sind steril.Die Krankheit ist selten. Bei früher Diagnose kann durch Gabe
von Wachstumshormon die Körpergröße beinflußt
werden. Auch die Verabreichung von Östrogenen in der Pubertät
verbessert die sexuelle Entwicklung.
(Links ein Kind mit Turner Syndrom)

 

Triple-X- Syndrom
Genotyp:
Triple-X Frauen
, erben 3 X Chromosomen;
ihr Genotyp ist XXX.
Phänotyp: Als Erwachsene
sind diese Individuen meist im Mittel 2-3 cm kleiner als genetisch
normale Frauen, besitzen ungewöhnlich lange Beine und eine schlanken
Körper. Sie entwickeln sich sexuell normal und sind fruchtbar.
Allerdings ist ihre Intelligenz im unteren Bereich der Intelligenz.Diese Anomalie tritt gewöhnlich bei Schwangerschaften älterer
Mütter auf und ist recht selten mit einer Häufigkeit von
1 in 1,000 Mädchen.

 

Klinefelter
Syndrom
(gehen Sie auf das Bild
rechts, um das Karyogramm zu sehen)
karyo - Genommutation: Beispiele, Arten & Folgen
kxxy - Genommutation: Beispiele, Arten & FolgenGenotyp: Männer mit Klinefelter
Syndrom
haben ein oder mehrere zusätzliche X-Chromosomen
geerbt. Ihr Genotyp ist XXY oder seltener XXXY, bzw. XXXXY. Es gib
sogar den Fall., daß ein XY/XXY Mosaik auftritt, d.h. manche
Zellen sind normal mit XY bestückt, andere mit XXY. Phänotyp:
Klinefelter Männer besitzen relativ weibliche Körperformen,
Brustvergrößerung und wenig Körperhaare. Sie sind
steril, kleine Geschlechtsorgane sind typisch.
Durch regelmäßige Testosteroninjektionen im Jugendstadium
können die verweiblichenden Effekte minimiert werden.
Männer mit Klinefelter Syndrom sind meist 2-3 cm größer
als normal und neigen zu Übergewicht. Ebenfalls sind Lernschwierigkeiten
typisch.
Bei einer erhöhten X-Chromosomenanzahl nimmt der IQ ab. Das
Klinefelter Syndrom ist mit 1: 500-1000 eine der häufigsten
Chromosomenanomalien.
(Links ein Mann mit Klinefelter
Syndrom)

 

XYY Syndrom
Genotyp: XYY Syndrom
Männer erben ein extra Y Chromosom von ihren Eltern. Ihr Genotyp
ist XYY.
Phänotyp: Sie sind gewöhnlich
groß (meist mehr als 180 cm) ansonsten erscheinen und agieren
sie normal. Sie sind fertil.
Das Syndrom tritt mit einer Häufigkeit von 1: 500 – 2000 auf)

Die Ursache für die obigen Genommutationen ist wiederum Nondisjunktion
in der Meiose der Eltern.

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