Triplettexpansion

Triplettexpansion

Als weiteres Beispiel für einen anderen Mutationstyp
soll nun die Huntington
Krankheit
(Veitstanz) besprochen werden. Auch die Myotonische
Dystrophie, Fragiles X-Syndrom gehören zu den insgesamt 14 bekannten
Krankheiten mit Triplettexpansion.
eeeeeDie defekten Gene, die die oben genannten
Krankheiten verursachen, besitzen alle eine Mutation in Form einer Vervielfachung
von Triplett-Sequenzen
(CAG, CTG, CGG).

Es kommen viele Formen der Krankheiten vor, die auf unterschiedlichen
Allelen beruhen, je nach Zahl der Vervielfachung der Tripletts. (siehe
links)

cdc1

Die Huntington-Krankheit
ist eine autosomal, dominante Erkrankung mit ca. 6000 Patienten in der
BRD, deren ersten Anzeichen sich meistens zwischen dem 35. und 45. Lebensjahr
zeigen. Dabei tritt ein bis zu 60%er Volumenverlust bestimmter Gehirnbereiche
(u.a. Rinde) ein, die auch für die motorische Steuerung zuständig
sind.

Die Mutation im Gen IT15
für das Protein Huntingtin
auf Chromosom 4 verändert sich
mit zunehmendem Alter: die sich wiederholende Triplettanzahl – CAG (Cytosin,
Adenin, Guanin) steigt. CAG codiert für Glutamin, weshalb man diese
den Veitstanz zu den Polyglutamin-Krankheiten
zählt (Es gibt noch 7 weitere mit CAG-Wiederholung). Das Protein
des Huntington-Gens heißt Huntingtin
und spielt in Vesikelmembranen und Mikrotubulis eine Rolle in Zusammenhang
mit GAPD, dem Schlüsselenzym der Glycolyse (= Glucoseabbau). Das
defekte Huntingtin stört den Proteinabbau durch das Proteasom
und bildet in Neuronen Proteinaggregate.

Bei dieser Sorte Erbkrankheit wird eine fortschreitende
Degenerierung des Gehirns und Nervenzellen im Körper festgestellt.
Dabei wird die Funktion bestimmter Neuronen unterbrochen. Nach 10-20 Jahren
sterben diese dann ab. Symptome sind unkontrollierte Bewegungen, Depression
und Demenz.

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3.4.1 Mutagene Faktoren

Alle Mutationen
bewirken letztlich eine Veränderung, einen Defekt oder das Fehlen
von Genen. Dies kann spontan durch

  • Fehler bei der Meiose (Bildung der Gameten)
    der Eltern oder
  • Fehler bei der DNA-Replikation (1:1000 Basen) oder
  • Faktoren der Umwelt wie elektromagnet. Strahlung (UV,
    Röntgen), radioaktive Strahlung (a, b,g), Chemikalien oder Temperatur
    oder
  • Fehler im DNA-Reparaturmechanismus der Zelle

geschehen. Man nennt mutationsauslösende Faktoren Mutagene.

Strahlung

Elektromagnetische
Strahlung
ist biologisch um so gefährlicher wird, je kürzer
die Wellenlänge unterhalb des sichtbaren Bereichs des Lichts ist.
Daneben kommt es auf die Dosis (Energiemenge, Amplitude an). Die Sonne
strahlt verschiedene Wellenlängen des elektromagnetischen Spektrums
ab. Unter Spektrum
versteht man die Gesamtheit eines Wellenbereichs. Welche Wellen zu den
elektromagnetischen gehören kann man aus der Abb.
46
entnehmen.

ems1

Alle Wellen und auch sichtbares Licht haben
Eigenschaften wie:

  • Ausbreitungsgeschwindigkeit
    c = 300 000 Km/sec
  • Wellenlänge = 390 nm – 770 nm
  • Frequenz
  • Energiegehalt = 300 KJ/Einstein – 160 KJ/Einstein
    (1 Einstein = 1 Mol Lichtquanten =Photonen)
 10 0 m1 mMeter
 10-3 m1 mmMillimeter
 10-6 m1 mmMikrometer
 10-9 m1 nmNanometer
 10-12 m1 pmPicometer
 10-15 m1 fmFemtometer

Sichtbares Licht und Infrarotstrahlung machen ca. 95%
des von der Sonne abgestrahlten Spektrums aus.

Lichtabs

Man sieht, daß die Atmosphäre die UV-C Strahlung
schon in 100 Km Höhe absorbiert und daß Ozon in der Stratosphäre
die UV-B-Strahlung und Teile des UV-A-Lichtes verschluckt (insgesamt bis
zu 98% UVB/C)). Dabei muß man jedoch wissen, daß die Ozonschicht
nicht gleichmäßig dick ist. Daraus resultiert die Tatsache,
daß die UVB-Intensität am Äquator ca. 5000% höher
ist als an den Polen.

Aufgrund der Entdeckung der Ozonlöcher
wurde spekuliert, daß die vermehrte UV-Strahlung durch die anthropogene
Ozonausdünnung zu mehr Haut-und Lymphkrebs, grauem Star
und einer Schwächung des Immunsystems führt. Weiterhin
würden Pflanzen und marine Organismen geschädigt.

Dies ist z.B. für den Hautkrebs nicht zutreffend.

Seit den 40-Jahren verdoppelten sich die altersstandardisierten Inzidenzraten
des Malignen Melanoms ca. alle 15 Jahre, die Inzidenz stieg in den 40-Jahren
von Werten unter 2 pro 100.000 Einwohner und Jahr bis auf 6-8 pro 100.000
Einwohner und Jahr in den 80- Jahren. Seit 1983 wird eine Inzidenzsteigerung
von +51.8% beobachtet (Männer plus 49.3%, Frauen plus 53.5%). Die
global gemessene UV-Strahlung nimmt jedoch seit ca. 1940 ab (
Abb.
48)
.

Sowohl UVA (Solarium ) als auch UVB schädigt die
Melanocyten (siehe Abb. 50). UVB wird durch
Ozon absorbiert, UVA gelangt nahezu ungefiltert an den Boden. Von den
meisten Forschern wird UVB als 1. Ursache für Hautkrebs angesehen.

Die gemeinsame Ursache ist die Eigenschaft der DNA
UV-Licht von 260 nm (UVC) zu absorbieren. Bei erhöhten Dosen treten
Mutationen
an der Erbsubstanz in Form von Thymindimeren
auf. Dadurch kann die Erbinformation nicht mehr richtig abgelesen werden,
was zu Stoffwechselstörungen, Krebs oder bei Einzellern
zum Tod führen kann. (Abb. 49
Modellausschnitte der DNA)

ttmer

Thymindimere,
genauer Pyrimidin-Cyklobutan-Dimere entstehen zwischen benachbarten Pyrimidinen.
T-T-Dimere werden neben T-C oder C-T-Dimeren durch UVB
am häufigsten gebildet.

Die Abbildung oben zeigt ein T-T-Dimer.
Dabei besteht der Cyklobutanring (rot) in Wirklichkeit aus gleichlangen
Bindungen, was das DNA-Molekül an der Stelle verzerrt. Dimere können
auch durch eine einzige kovalente Bindung zwischen dem C-Atom in Position
6 des Pyrimidins und dem C-Atom in Pos. 4 des anderen Pyrimidinrings entstehen.
UVA-Strahlung
ruft über die Produktion von Sauerstoffradikalen Einzelstrangbrüche
an der DNA hervor. Dagegen hilft die Zugabe von Antioxidantien wie
Retinol
(Vitamin A).

Ionisierende Strahlung

Ionisierende Strahlung wie Röntgen-
( 10-12m) und g-Strahlung (10-15m) verursacht

  • Einzelstrangbrüche: wird
    meist durch die DNA-Ligase (Enzym der Transcription) repariert
  • Doppelstrangbrüche: sind
    oft letal, da der Reparaturmechanismus überfordert ist.
  • oxidative Basenänderungen:
    sind oft letal, da die Replikation geblockt wird.

ems4

Chemikalien

Chemikalien wie HNO2, HNO3, Acrolein
oder Dioxin wirken durch Interaktion mit der DNA mutagen. Auch Pestizide
und Kampfstoffe bzw. Peroxide wirken mutagen.

Acrolein
(= 2-Propenal) entsteht bei Überhitzen von Fett oder z.B. bei Rauchen
(3-228 µg /Zigarette, in Räumen bis 840 µg/m3). In Stadtluft
hat man zwischen 15 µg/m3 bis 32 µg/m3 Luft gemessen. Acrolein
ist für Wasserorganismen sehr giftig. Akute LC50 Werte für Bakterien,
Algen, Krebstiere und Fische liegen zwichen 0.02 and 2.5 mg/Liter. Bakterien
sind am empfindlichsten, ansonsten ist es schwach mutagen.
Es wirkt cytotoxisch. Acrolein verhindert die Nukleinsäuresynthese,
induziert Genmutationen und stört das Crossingover bei der Meiose.

dioxin1

Dioxin
lagert sich an Thymin an und verursacht falsch replizierte DNA-Kopien.

Desaminierung

Die primäre Aminogruppe der Basen der Nukleinsäuren
ist instabil. Die Base kann leicht in ihre Ketoform überführt
werden.

Cu1

Aus Cytosin enstehen
so pro Tag und haploidem Genom ca. 100 Uracile.
So wird aus Adenin —-> Hypoxanthin,
Guanin —-> Xanthin,
und 5-Methyl-Cytosin zu Thymin.
Chemikalien wie HNO2 beschleunigen die Desaminierung. Dadurch
ändert sich die Basenpaarung und eine Punktmutation ist entstanden.
Dies kann im Protein zu einer anderen Aminosäure führen.

 

 

 

 


Abb. 44

Krankheiten mit Triplett- Expansion

 


Abb. 45

Gehirn

hd

hunting

Goerge Huntington (1850-1916) beschrieb als erster
diese Krankheit

chr4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Abb. 46

EMS

 


Abb. 47

Absorption der UV-Strahlung durch Ozon

_stratos

UVA = 400 -320 nm
UVB = 320 – 280 nm
UVC = 100 – 280 nm
(wird vollständig absorbiert)

 

 


Abb. 48

UV-Strahlung

sunspot5k

Anklicken für Vergrößerung!

images

 


Abb. 49

UV-Strahlung

Tdimer0

 


Abb. 50

UV-Stimulation der Melanozyten

epid3

1 Keratinozyte mit Melanin
2 Melanozyte
3 sich teilende Melanozyte
4 Basalmembran zur Dermis
5 Blutgefäß

 

 

 

 

 

 

 

 


Abb. 51

mutagene Chemikalien

hno3

HNO21

acrolein

 


Abb. 52

Dioxin

 

 

 

 


Abb. 53

Desaminierung von Basen

 

 

 

Weiterführende
Quellen:

Veitstanzhttp://www.tcd.ie/tsmj/2003/huntingt.htm
http://www.jcb.org/cgi/content/abstract/163/1/109

http://www.stanford.edu/group/hopes/causes/huntprot/p3.html

Dioxinhttp://www.enviroweb.org/enviroissues/dioxin/
Acroleinhttp://www.inchem.org/documents/ehc/ehc/ehc127.htm

Kanzerogene Pestizide

http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/ataxia/dnarep.html
http://www.newsrx.com/
http://ace.ace.orst.edu/info/extoxnet/pips/methylbr.htm
http://website.lineone.net/~mwarhurst/
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